Der Film erzählt die wahre Geschichte von Sengbe Pieh, später als Joseph Cinque weltweit bekannt, und der dreiundfünfzig Afrikaner, die 1839 von Afrikanern entführt, illegal versklavt und an europäische Sklavenhändler verkauft wurden. Sengbe, der Sohn eines Mende-Häuptlings, führte seine Landsmänner in einer Revolte an Bord des Sklavenschiffes La Amistad an, als sie von einem kubanischen Hafen zum anderen transportiert wurden. Sengbe konnte sich und die anderen befreien. Sie töteten den Kapitän und befahlen ihren spanischen Käufern, mit dem Schiff nach Afrika zurück zu segeln. Doch während der Nacht segelten sie, durch eine Tücke der Spanier getäuscht, in die entgegengesetzte Richtung und landeten in den Vereinigten Staaten. Dort wurden sie gefangengenommen. Der Rechtsfall, der dieser Revolte folgte, ging bis zur höchsten Instanz des amerikanischen Rechtssystems. Er wurde als „Anklage eines Präsidenten durch einen anderen“ zu einer internationalen Angelegenheit. John Quincy Adams, ein ehemaliger amerikanischer Präsident, verteidigte die Afrikaner vor dem Obersten Gerichtshof gegen die wiederholten Versuche der Regierung des Präsidenten Martin van Buren, sie als Besitz zu klassifizieren und sie an die spanischen Kläger auszuliefern. Der Oberste Gerichtshof legte schließlich in seinem Urteil fest, dass die Afrikaner ein Recht auf ihre Freiheit hätten.